In Resident Evil 5: Retribution geht der Kampf der Amazone Alice (Milla Jovovich) weiter. Nachdem sie in einem verlassenen Fabrikkomplex aufwacht, entedeckt sie dort wichtige Hinweise zu ihrer Vergangenheit. Gleichzeitig breitet sich das Zombie-Virus der Umbrella Corporation über den gesamten Globus aus und verwandelt die Menschheit in seelenlose Untote. Um die Hintermänner der Seuche zur Rechenschaft zu ziehen, begibt sich Alice auf eine Verfolgungsjagd über verschiedene Kontinente. Sie reist nach Tokio, New York, Washington und schließlich zum Showdown nach Moskau. Doch hier erwartet sie eine Entdeckung, welche die Zukunft der Menschheit vor eine völlig neue Situation stellt.