In dem nun schon vierten Teil der Resident Evil-Reihe wurde schon fast die gesamte Menschheit in eine Horde lebendiger Untoter verwandelt. Diese sind stets auf der Suche nach dem inzwischen selten gewordenen Menschenfleisch und haben große Teile des Erdballs in Ödland verwandelt. Die inzwischen kampferprobte Power-Amazone Alice (Milla Jovovich) macht sich auf die Reise nach Los Angeles, in der Hoffnung sich dort mit einer Gruppe Überlebender niederzulassen und an einer gemeinsamen Zukunft feilen zu können. Doch weit gefehlt – auch hier hat sich der tödliche Virus der Umbrella Corporation längst ausgebreitet. Alice hat nun endgültig genug und entschließt sich dem skrupellosen Konzern ein für alle mal den Gar auszumachen.