In Mission: Impossible 2 befindet sich I.M.F.-Agent Ethan Hunt (Tom Cruise) gerade in seinem wohlverdienten Urlaub, als ihn die Nachricht erreicht, dass der abtrünnige Agent Sean Ambrose (Dougray Scott) sich ein schnell wirkendes Virus erschlichen hat, welches die Weltbevölkerung rasch dezimieren könnte. Zusammen mit der Diebin Nyah (Thandie Newton), einer ehemaligen Geliebten Ambroses, und dem Computerexperten Luther Stickell (Ving Rhames) begibt sich Ethan Hunt auf die Suche nach seinem ehemaligen Kollegen. Nachdem sich Nyah zum Schein erneut mit Sean Ambrose eingelassen hat, wird schnell klar, dass dieser mitnichten das Virus hat und nun seinerseits auf der Jagd ist. Die Zeit wird knapp und die Mission immer gefährlicher.