Die Menschheit kurz vor dem endgültigen Niedergang: Alice (Milla Jovovich) ist die einzige Überlebende der Gruppe, die sich in Washington D.C. gegen die Untoten gestellt hat. Jetzt muss sie dorthin zurück, wo der Albtraum begann, nach Racoon City, um das T-Virus endgültig zu stoppen. Dort versammelt die Umbrella Corporation unter Führung von Albert Wesker (Shawn Roberts) und Dr. Isaacs (Iain Glen) ihre Truppen, um auch die letzten Überlebenden der Apokalypse zu töten. In einem Wettlauf gegen die Zeit geht Alice ein Bündnis mit einer alten Bekannten ein: Claire Redfield (Ali Larter). Claire hat sich einer Gruppe von Überlebenden rund um Doc (Eoin Macken) angeschlossen und nur mit deren Hilfe kann Alice gegen die Horden von Untoten und neuen Mutanten in den Krieg zu ziehen und die Menschheit vor der absoluten Vernichtung bewahren...