Noch nicht lange ist es her, dass Flint Lockwood (Bill Hader) eine Maschine erfunden hat, die Wasser zu Essen verwandelt. Als diese außer Kontrolle geriet, musste Flint seine Stadt Swallow Falls gemeinsam mit der Wetterreporterin Sam Sparks (Anna Faris), deren Kamermann Manny (Benjamin Bratt), Baby Brent (Andy Samberg) und dem Affen Steve (Neil Patrick Harris) retten. Kurz danach wird sein größter Traum wahr: er wird endlich von allen als erfolgreicher Erfinder anerkannt. Sein Idol Chester V (Will Forte) lädt ihn sogar ein, der Live Corp Company beizutreten, einer Firma, in der die klügsten Köpfe der Menschheit zusammenarbeiten. Dort lernt er auch Chesters größte Erfindung kennen: einen Orang-Utan namens Barb (Kristen Schaal), der ein menschliches Gehirn besitzt. Doch Flints Traum droht zu zerplatzen, als er entdeckt, dass seine gefährliche Maschine immer noch arbeitet und sogenannte Naschtiere produziert. So muss er noch einmal die Welt retten, vor Tacodiles, Schrimpansen und Frittantulas.